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Epigénome et vieillissement

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L’ADN renferme l’information génétique dans le noyau de nos cellules. On y dénombre environ 23.000 gènes tous identiques mais s’exprimant différemment en fonction de nombreux facteurs, intrinsèques à la cellule ou exogènes c’est-à-dire dépendant des conditions environnementales.
Cette expression des gènes est liée à des modifications biochimiques le plus souvent réversibles entrainant des variations de la structure 3D de la chromatine (ADN déroulé). L’ensemble de ces modifications s’appelle l’épigénome et la science qui l’étudie l’épigénétique, littéralement « au-dessus de la génétique ».


L’épigénétique est une science qui examine donc les processus qui peuvent modifier l’expression des gènes sans modifier la séquence sous-jacente de l’ADN[1].


Elle est fondamentale car elle permet une lecture différente d’un même code génétique. Elle explique par exemple les différences existant chez des vrais jumeaux ou comment une abeille ouvrière peut se transformer en reine en fonction de son alimentation.

 

L’épigénétique : le chef d’orchestre de l’ADN[2]

 

Alors que le génome est très figé, l’épigénome est bien plus dynamique.
Les modifications épigénétiques permettent aux individus d’explorer rapidement une adaptation à une modification de l’environnement, sans pour autant « graver » ce changement adaptatif dans le génome.


Les gènes peuvent ainsi être « allumés » ou « éteints » par plusieurs types de modifications chimiques comme des méthylations de l’ADN et des modifications des histones, ces protéines sur lesquelles s’enroule l’ADN pour former la chromatine. Toutes ces modifications constituent autant de « marques épigénétiques » (figure 1).
Les modifications épigénétiques sont induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit en permanence toutes sortes de signaux l’informant sur son environnement, de manière à ce qu’elle se spécialise au cours du développement, ou modifie son activité face à une situation difficile.

Ces signaux, y compris ceux liés à nos comportements (alimentation, tabagisme, stress…), peuvent conduire à des modifications dans l’expression de nos gènes, sans affecter leur séquence. Le phénomène peut être transitoire, mais il existe des modifications épigénétiques pérennes, qui persistent lorsque le signal qui les a induites disparaît. Mais contrairement aux mutations génétiques qui sont irréversibles, le « marquage » épigénétique peut être modifié.

Figure 1 : exemples de modifications épigénétiques[3]

L’environnement agit sur notre épigénome

Notre ADN est soumis aux marques épigénétiques tout au long de notre vie, mais la période fœtale est certainement la plus sensible. Une exposition à certains facteurs lors de la grossesse entraine des mécanismes épigénétiques participant à la programmation chez le fœtus de maladies qui ne se déclareront qu’à l’âge adulte.

Des chercheurs ont ainsi montré que 60 ans après leur naissance, des enfants nés de femmes ayant manqué de nourriture en début de grossesse présentent des altérations épigénétiques sur un gène impliqué dans le métabolisme et souffrent plus fréquemment d’obésité, de maladies cardio-vasculaires ou psychiatriques.


Les violences subies par une femme enceinte laissent également leurs empreintes biologiques sur l’enfant à naître, et risquent d’engendrer plus tard des fragilités psychologiques et organiques.
Les conséquences sont d’autant plus lourdes qu’elles peuvent être transgénérationnnelles. Des variations épigénétiques sur le gène NR3C1, lié au codage des récepteurs au stress, ont été relevées chez des mères rwandaises témoins du génocide et chez leurs enfants alors que ceux-ci ne l’ont pas vécu directement.

 

Influence de l’épigénome sur la santé


Il est désormais largement admis que des anomalies épigénétiques contribuent au développement et à la progression de maladies humaines, en particulier les cancers et certaines maladies complexes et multifactorielles comme les maladies métaboliques (diabète de type 2, obésité…) ou les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, etc…).

 

Comment évolue l’épigénome au fil du temps[4,5,6,7]?


L’épigénome d’un individu reflète ainsi l’environnement dans lequel cet individu a vécu.
Plus le temps passe, plus les marques épigénétiques s’accumulent sur son ADN, plus les risques de maladies liées au vieillissement augmentent. On parle ainsi d’une « Horloge épigénétique » – complémentaire de « l’Horloge télomérique » – donnant une image de l’âge biologique de cette personne.


Depuis 2013, il est possible de quantifier la méthylation de notre ADN par des analyses biologiques.

Il est ainsi apparu que la rapidité avec laquelle l’horloge avance était fortement corrélée avec d’autres mécanismes de vieillissement. Une personne âgée en plus mauvaise santé aura plus de modifications épigénétiques.

Il est donc possible, en examinant le nombre de modifications épigénétiques dans les cellules d’un être humain, d’avoir une idée de la vitesse de son vieillissement (voir article spécifique sur l’âge biologique).

 

Passons aux applications pratiques


De la même manière que l’on sait aujourd’hui obtenir la séquence d’un génome complet, il est aussi possible de connaître l’ensemble des modifications épigénétiques qui le caractérise. La première « carte » de l’épigénome humain a ainsi été publiée dans la revue Nature en 2015.

Ces études apportent non seulement un nouvel éclairage sur la façon dont le génome s’exprime mais nous donne des clés pour agir sur son expression.

Considérer que tout n’est pas programmé génétiquement, autrement dit déterminé, apporte un message d’espoir.

 

a. Donner un coup de jeune aux cellules[8]

Qui ne rêverait pas de remettre à zéro son épigénome pour rajeunir ses cellules.

Les modifications chromatiniennes étant réversibles, il doit donc être possible de corriger celles associées à des maladies.

C’est de cette idée qu’est né le concept d’épimédicaments, c’est-à-dire le développement de médicaments qui agissent sur des mécanismes épigénétiques pour éliminer les régulations anormales.
Les deux familles de molécules qui ont été développées jusqu’à présent sont les inhibiteurs des ADN méthyltransférases et les inhibiteurs des désacétylases d’histones. Mais ces molécules manquent de spécificité d’action et sont rapidement toxiques pour l’organisme. De nombreux autres épimédicaments sont en cours de développement.

Aujourd’hui les seules possibilités d’interventions sur notre épigénome portent sur notre mode de vie et nos comportements.

 

b. Conseils pour agir sur notre épigénome [9]

1. Manger équilibré – régime méditerranéen si possible

On réduit ses apports caloriques en commençant par consommer moins de sucres, y compris lents (pain, pâtes, pommes de terres, etc.), qui incitent le corps à produire de l’insuline. On mange beaucoup de légumes et de fruits, de préférence bio et surtout colorés (rouges, jaunes, orangés, violets, verts) pour leur action antioxydante et anti-inflammatoire. On privilégie le poisson qui contient des omégas 3, la volaille et les viandes maigres comme le canard et, sans bannir le gras, on évite les graisses transformées (charcuteries, saucisses…). Un régime sans viande doit associer des légumineuses et des céréales (couscous et pois chiches, riz et lentilles…) pour fournir des protéines. Quelques fruits secs (amandes, noix…) le matin et deux carrés de chocolat noir à 70 % minimum de cacao après le déjeuner sont les bienvenus. On dîne légèrement le soir.

 



2. Faire de l’exercice

Il suffit d’un peu de sport pour moduler l’expression des gènes. Mais pas question d’en faire occasionnellement : pour être bénéfique, l’effort physique doit être régulier, de l’ordre de 30 à 40 min par jour. À chacun de choisir son activité mais la marche fait l’affaire. Des chercheurs ont montré que le contact du pied sur le sol envoie, à chaque pas, des ondes de pression qui augmentent l’apport du sang au cerveau. Marcher entraîne également la production d’endorphines, les hormones du plaisir. Ce qui fait du sport un antidépresseur naturel.



3. Gérer son stress

Le stress entraine des modifications épigénétiques susceptibles de favoriser le développement de certaines maladies. La relaxation, le yoga, le tai-chi, le qi gong ou encore la méditation peuvent le diminuer. En 2013, un test sur un groupe de méditants comparé à un groupe témoin indique une activité moindre des gènes impliqués dans l’inflammation et une récupération plus rapide des effets du cortisol (l’hormone du stress) chez les méditants. Il est recommandé de méditer 20 min par jour.



4. Entretenir le plaisir

Dopamine, sérotonine, endorphine, ocytocine sont les quatre hormones du plaisir. Tout est bon pour les stimuler et déclencher des émotions positives : faire la fête, déguster un bon plat, paresser au soleil, pratiquer un sport, partager un bon moment avec ses amis, voyager, se câliner, réussir un examen… ou tout simplement se caresser. Les comportements altruistres et bienveillants, de bonnes relations familiales, sociales et professionnelles sont également favorable à notre épigénome.



À éviter ++

 

Certaines substances chimiques comme les perturbateurs endocriniens présents partout dans l’environnement (pesticides, cosmétiques et produits d’hygiène, jouets en plastique, emballage alimentaire, meubles, peintures, etc.) sont soupçonnés d’être toxiques pour notre épigénome. Mieux vaut donc les proscrire, tout comme l’alcool (au-delà de deux verres par jour) et le tabac.

  

Conclusion

L’épigénétique nous aide à comprendre l’impact de notre environnement sur notre façon de bien ou mal vieillir.

La mesure de « l’horloge épigénétique » d’un individu peut apporter une vision assez précise de son âge biologique réel par rapport à son âge civil et ainsi apprécier de façon objective son risque de développer des maladies liées à l’âge et dans quel délai.

La bonne nouvelle est que cet âge biologique peut être abaissé par la mise en place d’un programme basé sur une amélioration du mode de vie.

 

Bibliographie

 

[1]- Cavalli G and Heard E. Advances in epigenetics link genetics to the environment and disease. Nature 2019; 571:489-499.

[2]- Weber M. Profils de méthylation de l’ADN dans les cellules normales et cancéreuses.  Med Sci 2008 ;24:731-3.

[3]- A scientific illustration of how epigenetic mechanisms can affect health. NIH, 2018.

[4]- Nwanaji-Enwerem JC et al. Multi-tissue DNA methylation age: molecular relationships and perspectives for advancing biomarker utility. Ageing Res Rev 2018;25:15-23.

[5]- Unnikrishnan A et al. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharm and Therap 2019; 195:172-185.

[6]-Jones JM et al. DNA methylation and healthy human aging. Aging cell 2015; 14:924-932.

[7]- Mendelsohn AR and Larrick JW. Epigenetic drift is a determinant of mammalian lifespan. Rejuv Research 2017; 20(5):430.

[8]- The present popularity of epigenetic reprogramming to treat aging. 9 août 2019.

[9]- Joël de Rosnay, La symphonie du vivant : Comment l’épigénétique va changer votre vie (2018)